截止目前，百奧泰有多款針對(duì)創(chuàng)新靶點(diǎn)和best in class抗體產(chǎn)品進(jìn)入臨床一至三期不同階段；生物類似藥貝伐珠單抗和托珠單抗在開展全球III期臨床，阿達(dá)木單抗注射液更是于去年提交上市申請(qǐng)獲得CDE承辦受理，有望成為國內(nèi)首個(gè)上市的阿達(dá)木單抗生物類似藥，將打破長期以來由國外產(chǎn)品壟斷的局面，具有重大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。
 

將于4月18-20日在上海滴水湖皇冠假日酒店盛大開啟的BioCon2019（第六屆中國國際生物藥大會(huì)），組委會(huì)有幸邀請(qǐng)到了百奧泰生物科技創(chuàng)始人兼CEO李勝峰博士，獨(dú)家專訪其百奧泰生物藥研發(fā)成功的關(guān)鍵因素。

李勝峰博士從事新藥研發(fā)20余年，是公司創(chuàng)辦人和總裁。在創(chuàng)辦百奧泰前，李勝峰博士是舊金山灣區(qū)抗體技術(shù)公司Abmaxis （美國Merck 收購）的共同創(chuàng)辦人和首席科學(xué)官。在此之前，就職于舊金山灣區(qū)生物技術(shù)公司COR （Millennium 收購）。1991年獲得美國喬治亞大學(xué)博士，隨后進(jìn)入耶魯大學(xué)生物物理和生物化學(xué)系從事博士后研究，入選耶魯大學(xué)Donaghue Medical Research Foundation Fellow。獲得過多項(xiàng)國際國內(nèi)專利，涉及領(lǐng)域包括靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、抗體工程、產(chǎn)品開發(fā)，研究成果發(fā)表于Nature, EMBO J, Gene& Dev 和PNAS 等著名期刊。2008年入選喬治亞大學(xué)研究生院“正為人類未來貢獻(xiàn)的畢業(yè)生” (Graduate Making a Difference in Our Lives and for the Future)，2009年入選中國“千人計(jì)劃”項(xiàng)目， 2010年入選廣東首批領(lǐng)軍人才，2011入選廣州市領(lǐng)軍人才（百人計(jì)劃）。

李勝峰博士：

針對(duì)于Biosimilar，Biobetter與Bioinnovative不同抗體藥的開發(fā)，需要攻克的難度有所不同。

生物類似藥 （Biosimilar）是能夠生產(chǎn)出與原創(chuàng)藥結(jié)構(gòu)、功能高度相似，最后通過臨床驗(yàn)證其安全性、有效性、以及免疫原性與原創(chuàng)藥高度相似的生物產(chǎn)品。關(guān)鍵因素就是通過各種優(yōu)化，建立能夠高效表達(dá)與原創(chuàng)產(chǎn)品高度類似的細(xì)胞株?？梢哉f生物藥的原料來自大自然，因此具有更多的不可控性。這需要建立一整套研發(fā)體系，尤其是精確的結(jié)構(gòu)、功能和分析體系。

Biobetter/Best in class是針對(duì)那些已有產(chǎn)品上市的、臨床驗(yàn)證的靶點(diǎn)而言。通過對(duì)這些靶點(diǎn)生物學(xué)功能的新的理解，開發(fā)出更為安全有效的產(chǎn)品。比如CTLA4，已有針對(duì)該靶點(diǎn)的產(chǎn)品上市。但近幾年對(duì)其在免疫調(diào)控中的作用有了新的理解：有研究認(rèn)為CTLA4可能主要作用在Treg, 但也有研究認(rèn)為主要作用于APC 細(xì)胞。不同公司可能根據(jù)對(duì)靶點(diǎn)的生物學(xué)功能的認(rèn)可不同，從而開發(fā)出具有不同功能的抗體：如果認(rèn)可CTLA4主要是在Teff細(xì)胞中表達(dá)作為免疫檢查點(diǎn)，則就可能去除ADCC功能。但更多研究表明，保留ADCC功能在臨床中的效果更好。

Biobetter/Best in class更多的是在腫瘤領(lǐng)域，通過對(duì)抗體分子進(jìn)行修飾，增強(qiáng)其腫瘤殺傷能力。比如大家熟知的HER2， CD20，已經(jīng)有抗體藥物偶聯(lián)體或者ADCC增強(qiáng)的更為有效的產(chǎn)品在海外上市。

Innovative創(chuàng)新抗體藥開發(fā)成功與否的關(guān)鍵，主要是在靶點(diǎn)研究。Innovative一般是指目前還沒有針對(duì)該靶點(diǎn)上市的產(chǎn)品，其開發(fā)核心在于靶點(diǎn)的選擇。

開發(fā)成功與否的關(guān)鍵是靶點(diǎn)的作用機(jī)理以及臨床前驗(yàn)證的程度。其在動(dòng)物試驗(yàn)中的驗(yàn)證也很難反映到臨床驗(yàn)證中，臨床前的效果再好也不一定能反映臨床的驗(yàn)證成功。這就要求我們對(duì)于靶點(diǎn)研究得越全面，則藥物開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)越低，成功的可能性就會(huì)越高。但最終還是臨床決定。

李勝峰博士：

百奧泰的阿達(dá)木單抗注射液是根據(jù)生物類似藥指導(dǎo)原則開發(fā)的全人源單克隆抗體，可用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病等多種自身免疫疾病。原創(chuàng)藥從2012年至今已蟬聯(lián)6年全球銷售冠軍，2018年全球銷售額達(dá)到200億美金。但進(jìn)口阿達(dá)木藥價(jià)格高昂，一位病人用此藥一年的治療費(fèi)用是20萬元左右，因此目前大多數(shù)中國患者會(huì)退而求次使用價(jià)格較低的激素類藥物來控制病情。

因此國產(chǎn)阿達(dá)木單抗生物類似藥的上市，能夠通過市場(chǎng)競(jìng)爭，降低價(jià)格減輕患者負(fù)擔(dān)，讓更多的普通老百姓患者用得起。阿達(dá)木在中國市場(chǎng)需求很大，比如患有強(qiáng)直性脊柱炎的人在廣東省內(nèi)約有35萬人，全國約有350萬人。百奧泰的阿達(dá)木上市以后，對(duì)許多自身免疫疾病患者來說有很大意義。由于市場(chǎng)龐大，即便降低價(jià)格，只要制藥公司控制成本，收益依舊可觀。倘若為打價(jià)格戰(zhàn)使市場(chǎng)銷售的價(jià)格不能收回成本，則會(huì)嚴(yán)重影響中國藥企藥物的整體創(chuàng)新研發(fā)。

市場(chǎng)準(zhǔn)入無疑是中國藥物創(chuàng)新能否成功和持續(xù)發(fā)展的關(guān)鍵所在。醫(yī)保準(zhǔn)入能夠幫助更多患者使用應(yīng)該用的生物制品。國家和地方政府層面，都應(yīng)使這些藥在不同程度上納入醫(yī)保范疇，使更多收入較低的家庭都能承受得起。因而醫(yī)保準(zhǔn)入對(duì)于企業(yè)和患者都應(yīng)保持長期的互惠互利模式。

另外，藥企必須提高研發(fā)和生產(chǎn)效率，降低藥物研發(fā)和生產(chǎn)成本，并且希望有更多的專家和醫(yī)生，對(duì)產(chǎn)品有進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，在臨床應(yīng)用中對(duì)產(chǎn)品有更深入的理解。

李勝峰博士：

Best in class靶點(diǎn)的選擇相對(duì)不是很難，主要取決于公司的市場(chǎng)導(dǎo)向和技術(shù)平臺(tái)。比如羅氏20多年前開發(fā)的主打產(chǎn)品抗CD20抗體、抗Her2抗體，無論是對(duì)靶點(diǎn)的新的認(rèn)知和理解還是抗體工程技術(shù)的近幾年的進(jìn)展，都有可能開發(fā)更為安全有效的產(chǎn)品。百奧泰通過多年努力，開發(fā)了多項(xiàng)新一代抗體技術(shù)平臺(tái)。這些技術(shù)平臺(tái)主要用于 best in class 產(chǎn)品開發(fā)，包括ADC和提高腫瘤細(xì)胞殺傷能力的新一代抗體技術(shù)。目前多個(gè)候選產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入臨床：包括抗HER2 ADC （BAT8001）正在開展臨床III期；抗TROP2ADC （BAT8003)正在進(jìn)入I期臨床，開展多種TROP2 陽性實(shí)體瘤研究；抗CD20 （BAT4306, BAT4406）正在開展NHL和 NMO 的I期臨床。赫賽汀或者類似物等乳腺癌治療藥物效果雖然不錯(cuò)，但更多的患者是無效或者復(fù)發(fā)，HER2ADC（BAT8001）將給這些乳腺癌患者帶來希望。

由于沒有經(jīng)過臨床驗(yàn)證，開發(fā) first in class難度在于靶點(diǎn)選擇。而針對(duì)有臨床驗(yàn)證的靶點(diǎn)，則主要是技術(shù)的選擇，例如ADC在毒素的選擇上，毒理效應(yīng)較難控制，需要根據(jù)腫瘤靶點(diǎn)在正常組織和腫瘤組織中表達(dá)程度之間的差異，從而來設(shè)計(jì)開發(fā)產(chǎn)品。

李勝峰博士：

臨床開發(fā)的挑戰(zhàn)是多方面的：

許多公司和產(chǎn)品已進(jìn)入到臨床，但國內(nèi)整體上臨床資源非常有限；此外抗腫瘤藥其產(chǎn)品生命周期較過去大大縮短，目前上市的K藥O藥以及其他PD1靶點(diǎn)產(chǎn)品的作用機(jī)理大致相同。因此在市場(chǎng)競(jìng)爭中，企業(yè)需要推出更為優(yōu)效的產(chǎn)品，切合患者的需求，這就進(jìn)一步增加了臨床開發(fā)推進(jìn)難度。

同時(shí)面對(duì)臨床開發(fā)的同質(zhì)化現(xiàn)象，企業(yè)需要根據(jù)產(chǎn)品自身的特點(diǎn)，針對(duì)不同的患者群體，考量這些群體是否有效，從而更好地推進(jìn)后續(xù)階段的臨床開發(fā)。針對(duì)罕見病人群，可以通過分子標(biāo)記物，來縮小患者人群數(shù)量，這雖然增加了病人篩選難度，但對(duì)于加入臨床試驗(yàn)的患者而言，提高了患者的應(yīng)答機(jī)率，這也是對(duì)患者的負(fù)責(zé)一種表現(xiàn)。

李勝峰博士：

目前PD-1免疫治療，對(duì)于大部分適應(yīng)癥，只有少數(shù)患者有效，例如對(duì)于PD-1抵抗的患者，通過不同的作用機(jī)理進(jìn)行聯(lián)合給藥，從而提高患者的應(yīng)答率。

聯(lián)合給藥通常有多種方式，如BMS的抗CTLA4和抗PD-1抗體聯(lián)合治療黑色素瘤是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)針對(duì)兩個(gè)免疫檢查點(diǎn)的靶點(diǎn)的聯(lián)合給藥。

開發(fā)不同作用機(jī)理的免疫調(diào)控創(chuàng)新抗體產(chǎn)品在臨床上與現(xiàn)有產(chǎn)品聯(lián)合用藥是今后一段時(shí)間的努力方向。面對(duì)各種聯(lián)合給藥的可能性，很多公司都將目光聚焦于不同適應(yīng)癥的選擇，通過現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)，謹(jǐn)慎的考量其有效性的協(xié)同效應(yīng)和毒理作用的非疊加效應(yīng)。

百奧泰無論是Biosimilar，Biobetter還是Innovative，在不同的臨床階段都通過對(duì)臨床數(shù)據(jù)的考量進(jìn)行聯(lián)合治療方案設(shè)計(jì)，減少風(fēng)險(xiǎn)，爭取給患者帶來最大可能的治療效果。公司目前多項(xiàng)針對(duì)不同作用機(jī)理的藥物開發(fā)還處于比較早期階段，如免疫檢查點(diǎn)和個(gè)體化的疫苗調(diào)節(jié)劑，公司將考慮有針對(duì)性的對(duì)患者群體設(shè)計(jì)聯(lián)合給藥方案。聯(lián)合給藥的宗旨是精準(zhǔn)治療：適應(yīng)的患者群體更有針對(duì)性，治療效果提高。

 

李勝峰博士將出席BioCon China 2019，分享其生物藥立項(xiàng)策略以及“腫瘤免疫治療抗體藥物的聯(lián)合用藥方案設(shè)計(jì)”的精彩案例分享。